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长效降压、肾脏获益……

撰文 | 文旦

高血压是疾病的风险因素，亦然人人东谈主口过早耗损的主要原因。尽管高血压东谈主群开阔，但据《柳叶刀》2021年的数据统计[1]，在经受诊治的高血压东谈主群中，大致只消1/5得到了迷漫的血压扫尾。药物的纳降性差是影响高血压扫尾率的原因之一。

尽管当今约略灵验降压的药物特出10种，但现存的诊治时期仍不可自满所有的诊治需求。因此，考虑者们仍在探索新的诊治法子，寻求更灵验且握久的降压战略。近期，Circulation杂志发表了一篇针对降压药物的综述，著述回归了当今降压新药的考虑进展[2]，多款药物的考虑数据一经娇傲出了长效或肾脏、心血管疾病获益。

1

醛固酮靶向诊治

醛固酮失调是很多患者的发病原因，醛固酮受体拮抗剂（MRA）分为甾体MRA和非甾体MRA，一经赢得国表里指南推选用于诊治心衰、高血压患者。

尽管甾体MRA（如螺内酯、依普利酮 ）表面上应更往往地行使于临床，但临床上每每因议论其可能导致高钾血症、激素相关反作用而心神否认。非甾体MRA的降压智商各不疏导。举例，Esaxerenone在日本获批用于高血压诊治，但另一款非甾体MRA药物Ocedurenone在Clarion-CKD西宾中未能显赫镌汰血压。

与此同期，阻难醛固酮合成酶的药物（ASI）正在设置中，以镌汰血压而不产生MRA的反作用。其中，比较热点的是Lorundrostat和Baxdrostat[3]。

Lorundrostat的驱动血压数据来自Target-HTN西宾，关键西宾的扫尾展望将于2025年公布。

Baxdrostat的两项西宾则提供了相互矛盾的扫尾。BrigHTN 西宾标明，服用至少3种降血压药物的参与者血压显赫镌汰[2mg剂量组与抚慰剂组之间削弱压的最小二乘法差值，-11.0mmHg （95% CI，-16.4~-5.5；P<0.001）]。而 HALO 西宾娇傲，与抚慰剂比较，血压镌汰莫得统计学真谛。

2

血管弥留素原靶向诊治

血管弥留素原看成肾素-血管弥留素-醛固酮系统（RAAS）的最上游因素，是镌汰血压的一个灵验靶点。血管弥留素原主要在肝脏产生，使其成为 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联RNA基诊治的理思目标。

秩序RAS药物如（ACEI）和血管弥留素 II 受体拆伙剂（ARB），永恒使用会导致肾素代偿性升高，继而形成RAS逃跑（图1B）。而小干扰RNA（siRNA）疗法不错防患RAS逃跑，使肾素代偿性飞腾，从而赢得更灵验的 RAS 阻难和永恒血压扫尾的上风[4]。

图1.GalNAc-AGT-siRNA（A）；RAS逃跑与siRNA药物机制（B）

Zilebesiran是一种靶向血管弥留素原的siRNA。考虑娇傲，在未服用任何降压药物的高血压患者中，单剂量Zilebesiran娇傲出握续6个月的血压镌汰恶果。与抚慰剂比较，不同剂量的Zilebsiran的24小时平均动态削弱压镌汰14~17mmHg。正在进行的 KARDIA-3考虑正在评估 Zilebesiran在服用2至4种药物患者中镌汰血压的智商[5]。

图2.Zilebesiran（150mg，每 6 个月一次）和抚慰剂组24 小时平均动态削弱压变化

3

GLP-1和GIP受体忻悦剂

25%-75%的高血压可归因于肥壮。胰高血糖素样肽受体1（GLP-1）忻悦剂和结合GLP-1/GIP受体忻悦剂在诊治肥壮、动脉粥样硬化性心血管疾病和心力穷乏等疾病方面灵验，因此，这些药物可能对诊治毅力性高血压以致驱动高血压诊治成心，而且有凭据标明GLP-1受体忻悦剂不错显赫减少临床上进犯的肾脏事件[6]。

SURMOUNT-1的24小时动态血压亚组考虑娇傲[7]，在基线血压为125mmHg的东谈主群中，与每周10mg剂量的抚慰剂比较，每周一次的替尔泊肽使削弱压镌汰了10mmHg以上。

图3.白日和夜间血压的扫尾均娇傲，与抚慰剂比较，每种剂量的替尔泊肽诊治王人显赫镌汰24小时削弱压

4

NPR1受体忻悦剂

利钠肽（NPs）通过利钠肽受体1（NPR1）颐养血管张力。激活NPR1不错镌汰血压，并影响钠排泄和利尿。

XXB750是一种NPR1忻悦剂，通过皮下给药，其2期剂量寻找考虑已完成，扫尾待定。

REGN5381是一种激活NPR1的单克隆抗体，当今在早期临床西宾中产生了预期的血流能源学效应，发挥出静脉压的镌汰，但利尿和利钠莫得昭彰体现。

近期批准的降压新疗法一览

2024年3月，好意思国食物药品监督处置局（FDA）批准了双重内皮素受体拮抗剂Aprocitentan用于诊治高血压。尽管其3期西宾中的削弱压镌汰幅度（4~6mmHg）并不令东谈主舒服，但其不升高血清钾和对肾功能中性影响，可能使其成为慢性肾脏病患者的严慎采纳。

2023年11月，FDA批准了射频和超声波肾脏去神经诊治，这是在既往屡次西宾和尝试的激越，旨在确认一次性基于导管的侵扰不错灵验镌汰血压，提供了除编削生涯款式、药物外的另一种高血压诊治采纳。

回归

新的诊治采纳正在不休袒露，翌日的高血压考虑可能将进一步找到上述新疗法对应降压恶果更显赫的患者表型。举例，由醛固酮失调引起的高血压患者可能最合适使用ASI诊治，而与肥壮相关的高血压患者可能最合适使用GLP-1受体忻悦剂看成前哨诊治。校服跟着新疗法的不休袒露和考虑的深化，咱们有望看到更多灵验的诊治采纳，以顶住高血压这一人人性健康挑战。

参考文件：

[1]NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants. Lancet. 2021 Sep 11;398(10304):957-980.

[2]Laffin LJ. Future of Antihypertensive Therapies. Circulation. 2024 Dec 17;150(25):1987-1989. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072417. Epub 2024 Dec 16.

[3]Verma S, Pandey A, Pandey AK, et al. Aldosterone and aldosterone synthase inhibitors in cardiorenal disease. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2024;326:H670–H688.

[4]Ranasinghe P, Addison ML, Webb DJ. Small Interfering RNA Therapeutics in Hypertension: A Viewpoint on Vasopressor and Vasopressor-Sparing Strategies for Counteracting Blood Pressure Lowering by Angiotensinogen-Targeting Small Interfering RNA. J Am Heart Assoc. 2022 Oct 18;11(20):e027694.

[5]Bakris GL, Saxena M, Gupta A, et al; KARDIA-1 Study Group. RNA interference with zilebesiran for mild to moderate hypertension: the KARDIA-1 randomized clinical trial. JAMA. 2024;331:740–749.

[6]Badve SV, Bilal A, Lee MMY, et al. Effects of GLP-1 receptor agonists on kidney and cardiovascular disease outcomes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Nov 25:S2213-8587(24)00271-7.

[7]de Lemos JA, Linetzky B, le Roux CW, et al. Tirzepatide Reduces 24-Hour Ambulatory Blood Pressure in Adults With Body Mass Index ≥27 kg/m2: SURMOUNT-1 Ambulatory Blood Pressure Monitoring Substudy. Hypertension. 2024 Apr;81(4):e41-e43.

[8]Dunn ME, Kithcart A, Kim JH, et al. Agonist antibody to guanylate cyclase receptor NPR1 regulates vascular tone. Nature. 2024 Sep;633(8030):654-661.

包袱剪辑：银子

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